孕早期使用喹硫平，是否升高婴儿重大畸形风险？| 研究速递

医脉通导读

本项基于美国NPRAA数据的研究显示，相比于未使用第二代抗精神病药的患者对照，孕早期（妊娠头三个月）暴露于喹硫平似乎并不升高婴儿重大畸形的风险（1.29% vs. 1.43%, p=0.91）。

基于现有小样本数据，喹硫平似乎并非重大的致畸原（not a major teratogen），但更精确的结果仍有待后续研究加以探索。

妊娠期内是否使用精神药物始终是一大难题：如果不用药，精神障碍在妊娠期及产后复发的风险很高，对母亲及胎儿/婴儿均可造成严重的不良后果；如果用药，部分药物不仅升高一系列产科及新生儿并发症的风险，还可能升高婴儿先天畸形的风险。

面对这一情况，临床指南通常建议「权衡利弊」；而大部分准母亲及其家人最关心的问题则是：药物在发挥治疗效应的同时，会不会影响到孩子，尤其是导致先天畸形。

另一方面，喹硫平是一种临床常用的非典型抗精神病药，在双相障碍、精神分裂症、抑郁症等疾病的治疗中具有重要地位。哈佛围产期及儿科药物流行病学项目数据显示，喹硫平和阿立哌唑是妊娠期内最常用的第二代抗精神病药，主要用于双相障碍的治疗。因此，探讨喹硫平的妊娠安全性具有重要的临床实践及患者宣教意义。

  研究简介  

为探讨相比于妊娠期内未使用喹硫平及其他任何非典型抗精神病药者，孕早期（妊娠头三个月）暴露于喹硫平是否升高婴儿重大畸形的风险，美国麻省总医院Lee S. Cohen博士等开展了一项研究，并于8月16日在线发表于《美国精神病学杂志》（影响因子 13.391）。

2008年，Lee S. Cohen博士等成立了全国妊娠期使用非典型抗精神病药登记处（NPRAA），旨在填补有关抗精神病药致畸风险的认识空白，为临床决策提供参考。既往分析显示，作为整体，妊娠期使用非典型抗精神病药的胎儿致畸风险在数值上略高于未用药（1.3% vs. 0.9%），但未达到统计学意义，提示此类药物的致畸风险轻微。然而，具体药物的致畸风险仍有待进一步探讨。

在这一背景下，2008年11月14日至2017年3月14日间，研究者前瞻性地纳入了888名女性，357名女性在妊娠头三个月使用了第二代抗精神病药且拥有可评估的数据，其中152人使用了喹硫平，共产下155名新生儿（含三对孪生子）。这152名患者的平均年龄为32.3岁（SD 4.89），使用喹硫平治疗双相障碍、精神分裂症、抑郁及焦虑障碍者分别为103人、2人、21人及6人，其中126人（83%）妊娠全程使用了喹硫平，11人仅在妊娠头三个月使用了喹硫平。

研究同时纳入了未使用非典型抗精神病药的205名患者对照及其生育的210名新生儿，并将其与用药组进行了比较。

  研究结果  

孕早期暴露于喹硫平的155名新生儿中，重大畸形的患病率为1.29%（95% CI=0.16, 4.58）。该组报告了两例重大畸形，包括一例大动脉转位及一例肺动脉瓣狭窄。

对照组的210名新生儿中，重大畸形的患病率为1.43%（95% CI=0.30, 4.12）。该组报告了三例重大畸形，包括一例中段尿道下裂（需手术修复）、一例孤立性唇腭裂及一例肺动脉瓣增厚伴轻度狭窄。

相比于未暴露组，暴露组新生儿发生重大畸形的未调整比值比为0.90（95%CI=0.15, 5.46; p=0.91）

图1 暴露于各种因素时发生重大畸形的比值比（Cohen LS, et al. 2018）

母亲的体重指数（BMI）、接受过高等教育、产前使用维生素、婚姻状态、孕早期吸烟状况、使用抗癫痫药及抑郁诊断满足混杂因素的标准。调整其他混杂因素（上述因素互为混杂因素）后，暴露于各种因素后发生重大畸形的OR值如图1。

  讨论  

本项研究系统评估了孕早期暴露于喹硫平的重大畸形风险。分析显示，喹硫平并非重大的致畸原。需要指出的是，基于现有样本量及实际发生的重大畸形例数，目前只能认为，喹硫平不会使精神障碍患者子女发生重大畸形的风险升高至基线水平的5倍，即置信区间上限。这一信息已大体能够让人放心；事实上，某些药物如丙戊酸盐并不能做到这一点。

表1 产前暴露于喹硫平发生重大畸形的汇总风险比（RR）

b 相比于健康对照；c 相比于调整潜在精神障碍后的对照；d 结果无统计学意义（Cohen LS, et al. 2018）

此外如表1所示，将其他相关研究与本项研究进行汇总分析后发现，喹硫平似乎不升高重大畸形风险。

总体而言，本项研究提供了初步但重要的数据。可能对临床实践产生影响。未来有必要针对其他常用药物的妊娠期安全性进行评估，以指导医师选药及让患者及其家属放心。

文献索引：Cohen LS, Góez-Mogollón L, Sosinsky AZ, et al. Risk of Major Malformations in Infants Following First-Trimester Exposure to Quetiapine. Am J Psychiatry. 2018 Aug 16:appiajp201818010098. doi: 10.1176/appi.ajp.2018.18010098. [Epub ahead of print]